Investigación

Conoce desde aquí todas nuestras líneas de investigación abiertas. Para estar al día con toda la información actualizada y las últimas noticias, te invitamos a visitar NUESTRO BLOG

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ACTUALES

Dr. José Alcamí

Jefe de la Unidad de Inmunopatología del Sida – Instituto de Salud Carlos III – Madrid

Prof. Ruben Artero

Profesor del Departamento de Genética, de la Universidad de Valencia

Dr. Juan Jesús Vílchez

Jefe del Servicio de Neurología en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia

Dr. Rafael Vázquez

Instituto de Investigación Sanitaria La Fe – Grupo de Investigación en Biomedicina Molecular, Celular y Genómica

Prof. Giovanna Cenacchi

Profesor de Anatomía Patológica en la Universidad de Bolonia

Prof. Corrado Angelini

Centro Estudio sobre Enfermedades Neuromusculares – IRCCS San Camillo – Venecia Lido

OTROS COLABORADORES IMPLICADOS EN LA INVESTIGACIÓN

RAMÓN MARTÍ

Head Neuromuscular And Mitochondrial Pathology, Vall d’Hebron, Barcelona

BJARNE UDD

Neuromuscular Research Center, Tampere University and University Hospital of Tampere

VINCENZO NIGRO

TIGEM (Telethon Institute of Genetics and Medicine), University at Campania, Naples, Italy

JULIEN OCHALA

Faculty of Life Sciences & Medicine, King’s College London

VINCENT MOULY

Institute of Myology, Sorbonne University, Paris

GREG TOWERS

Professor of Molecular Virology, University College London; Head of Research Group, UCL Division of Infection and Immunity

MARIA JUDIT MOLNAR

Institute of Genomic Medicine and Rare Disorders, Budapest, Hungary

ENDRE PÁL

Department of Neurology, University of Pécs, Medical School, Pécs, Hungary

ZEGER DEBYSER

Molecular Virology and Gene Therapy, Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, KU Leuven, Flanders, Belgium

1. En España

A partir de 2015, cuatro grupos de investigación han decidido unir sus esfuerzos para estudiar, en un proyecto multidisciplinar, la proteína Transportina 3, implicada tanto en la infección por el VIH como en una enfermedad muscular rara (LGMD1F). El proyecto de investigación se titula “Estudio del déficit de Transportina 3. Una vía común en el tratamiento de la distrofia muscular LGMD1F y la infección por el VIH.”

La ‘Alianza Médica’ está liderada por Juan Jesús Vilchez Padilla, jefe del «Servicio de Neurología del ‘Hospital La Fe» de Valencia, Ramón Martí Seves, investigador del «Laboratorio de patología neuromuscular y mitocondrial del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR)» de Barcelona, Rubén Artero, investigador del «Laboratorio de Genómica Traslacional Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA de la Universidad de Valencia» y José Alcamí , jefe de la «Unidad de Inmunopatología del SIDA del Instituto de Salud Carlos III» de Madrid.

En 2017 se ha unido el Dr. Rafael Vázquez – Instituto de Investigación Sanitaria La Fe – Unidad Mixta de Investigación en Enfermedades Raras para estudiar la aplicación del sistema de edición génica CRISPR para tratar de restaurar la función de la Transportina 3.

La descripción de que el gen de la Transportina 3 (TNPO3), una importina implicada en el transporte de factores al núcleo celular y en la infección por el virus del SIDA, es la causa de la miopatía de cinturas tipo LGMD1F, ha abierto esta línea de investigación multidisciplinar que mediante el estudio de los mecanismos moleculares por los que la TNPO3 provoca esta enfermedad, persigue abrir líneas terapéuticas que permitan tanto el tratamiento de la miopatía LGMD1F como desarrollar una nueva clase de antiretrovirales.

Los grupos del Dr. Vilchez y Dr. Martí demostraron que esta enfermedad es debida a una minidelección en el gen de la TNPO3 que genera una proteína anómala con una extensión de 15 aminoácidos. El mecanismo fisiopatológico por el que este defecto origina la miopatía es desconocido. En el laboratorio de Alcamí se ha demostrado no sólo la resistencia a la infección en linfocitos de pacientes con LGMD1F sino que la proteína mutante se asocia a la variante normal y bloquea su función, lo que agrava el impacto del defecto que se produce en una sola copia del gen.

“Se trata de una ocasión única” – señala el Dr. Alcamí – «ya que nos encontramos ante el segundo defecto genético descrito. El primero es la delección delta32 en el receptor CCR5 del VIH, que bloquea la infección por el VIH. Por una parte las células de estos pacientes nos permiten estudiar y comprender un paso esencial en el ciclo infectivo del VIH todavía mal conocido, y por otra, podemos utilizar el VIH como una herramienta que nos permite comprender el mecanismo molecular implicado en la miopatía de cinturas de tipo LGMD1F”.

2. En italia

En este contexto, se ha agregado un grupo de investigación italiano, que trabajará junto con el español integrando los resultados de los estudios, formado por la Prof. Giovanna Cenacchi, del «Laboratorio de Patología y Diagnóstico subcelular – Departamento de Ciencias Biomédicas y neuromotorias, Alma Mater, Universidad de Bolonia» y por el Prof. Corrado Angelini, del «Laboratorio de Neurobiología – Fundación del Hospital San Camillo, IRCCS, Venecia Lido» con un proyecto de investigación que se titula “Creación de un sistema de cultivo celular in vitro para estudiar la función de trasportina3 ( TNPO3 ) en el músculo esquelético.»

El propósito de este estudio es la creación de un nuevo modelo in vitro de cultivo celular. La visión de conjunto que producen todos los experimentos que se realizarán con este proyecto, puede llevar a identificar algunas alteraciones en la expresión de proteínas que se pueden conectar directamente a la ausencia o la mutación de TNPO3, y esto podría ayudar a aclarar el papel de TNPO3 en el músculo y a su vez, llevar a una mejor comprensión de su papel en la patogénesis de la LGDM1F.

 

El primer paso a hacer para tener la posibilidad de trasladar en la práctica los resultados de estos estudios de cara a un posible tratamiento de esta patologia, es el de identificar el mecanismo patogenético, empezando desde la mutación de la Transportina 3, considerando que al dia de hoy ha sido identificada la mutación pero aún no han sido aclarados los mecanismos posteriores que provocan la enfermedad. La transportina mutada parece no ser capaz de obrar correctamente con proteínas «cargo» bloqueando el regular transporte intranuclear de proteínas involucradas en el mecanismo de RNA splicing, etapa fundamental para que se realize una correcta traducción del RNA mensajero en la síntesis proteica. Para esto, en el proyecto se estudiarán expresiones de distintas proteínas relacionadas con el splicing y la degradación de las proteínas en condiciones experimentales estándar en líneas celulares diferenciadas y también en condiciones de silenciamiento de la transportina a reproducir in vitro la situación asimilable a la patológica. Todo esto, para intentar comprender el mecanismo que lleva al cuadro morfológico que ha sido descrito en las biopsias musculares. Una vez hipotetizadas las etapas del mecanismo molecular será posible intervenir de manera más concreta en sus fases críticas.

QUÉ SE HA HECHO HASTA AHORA

Después de distintos años de estudios, visitas y exámenes en España, las primeras publicaciones sobre nuestra Distrofia Muscular de Cinturas 1F  son del año 2000, con el articulo “Distrofia muscular de cinturas autosómica dominante. Una amplia parentela con signos de anticipación” (J. Gámez; C. Navarro; A.L. Andreu; J.M. Fernandez; L. Palenzuela; S. Tejeira; R. Fernández–Hojas; S. Schwartz; C. Karadimas; S. DiMauro; M. Hirano; C. Cervera) en el que a través de 5 biopsias musculares y el estudio de 61 miembros de nuestra familia se descubrió que padecíamos  una distrofia muscular desconocida hasta el momento. De aquí, los autores de este estudio, realizaron un escaneo del genoma entero para identificar el locus de la enfermedad. Y en el 2003 publicaron el estudio “Una nueva distrofia muscular de cinturas autosómica dominante (LGMD1F) mapeada en el 7q32.1-32.2” (L.Palenzuela; A.L.Andreu ; J.Gámez; M.R.Vilà; T.Kumimatsu; A.Meseguer; C.Cervera; I.Fernández Cadenas; P.F.M. Van der Ven; T.G.Nygaard; E.Bonilla; and M. Hirano) con el que se descubrió el locus de la enfermedad y se detectó que no había ningún defecto en la Filamina C o su producto proteico, defecto genético ya conocido en el interior de esta región cromosómica. Con este estudio, se aclaró que estábamos frente a una nueva distrofia de cinturas autosómica dominante aún no conocida y le fue dado el nombre de  LGMD1F, siguiendo la clasificación adoptada anteriormente para las otras distrofias de cinturas descubiertas, donde el numero 1 indica que es dominante y la F que es la sexta  variante descubierta.

Hasta el 2011 no hubieron otras publicaciones directamente sobre LGMD1F y nuestra familia, cuando a dos afectadas de LGMD1F en Italia, miembros  de la misma familia española, hicieron una nueva biopsia y vinieron publicados los resultados “LGMD1F – Una hipótesis patogénica basada en la histopatología y utraestructura” (G. Cenacchi, E. Peterle, L. Tarantino, V. Papa, M. Fanin, C. Angelini) en el que ademas de describir la situación morfológica y ultraestructural descubiertas, fueron hipotetizadas otras proteínas codificantes de la actina como posibles responsables del mecanismo patogenético en la LGMD1F.

En el 2012 se publicó el estudio “Las aplicaciones de la secuenciación de última generación están listas para diagnóstico genético de distrofias musculares” (M. Savarese, A. Torella, M. Mutarelli, M. Dionisi, T. Giugliano, G. Di Fruscio, M. Iacomino, A. Garofalo, S. Aurino, F. Del Vecchio Blanco, G. Piluso, L. Politano, M. Fanin, C. Angelini 5, V. Nigro) en el que se describía que había sido identificada la alteración de la Transportina 3 (TNPO3) en los pacientes afectados de LGMD1F.

Siguió en el 2012 otro  estudio “Alteraciones ultraestructurales en la LGMD1F” (G.Cenacchi, E. Peterle, M. Fanin, V.Papa, R. Salaroli, C. Angelini) en el que se evidenciaba que los datos morfológicos y ultraestructurales  sugerían en los casos estudiados LGMD1F, una miopatía fenotípica similar a aquellas descritas por las enfermedades Z-disk, que llevaban a la hipótesis de que  de que la proteína mutante en LGMD1F pueda provocar una descomposición de la red citoesquelética relacionada con la desmina.

En el 2013 fueron  publicados dos estudios sobre el descubrimiento de la alteración genética que causa la Distrofia Muscular de Cinturas 1F – LGMD1F.

Uno español:  “La Distrofia Muscular de Cinturas 1F causada por una microdeleción en el gen Transportina 3” (Maria J. Melià, Akatsuki Kubota, Saida Ortolano, Juan J. Vilchez, Josep Gámez,Kurenai Tanji, Eduardo Bonilla, Lluis Palenzuela, Israel Fernández-Cadenas, Anna Pristoupilová, Elena Garcia-Arumí, Antoni L. Andreu , Carmen Navarro,Michio Hirano, Ramón Martí) en el que se señalaba el haber identificado la causa de la mutación de la distrofia muscular de cinturas 1F, en una deleción heterocigota de un solo nucleótido (c.2771del) en el codón de terminación de la Transportina 3 (TNPO3)  y que TNPO3 se conocía por ser un factor clave en el proceso de importación del VIH al núcleo.

Y uno italiano: “Secuenciación de última generación identifica la Transportina 3 como causa genética de la LGMD1F” (Annalaura Torella, Marina Fanin, Margherita Mutarelli, Enrico Peterle, Francesca Del Vecchio Blanco, Rossella Rispoli, Marco Savarese, Arcomaria Garofalo, Giulio Piluso, Lucia Morandi, Giulia Ricci, Gabriele Siciliano, Corrado Angelini, Vincenzo Nigro), en el que se señalaba el haber identificado una variante compartida en los afectados por LGMD1F de la de la mutación heterocigota en el gen TNPO3 y que el TNPO3 mutante estaba localizado entorno al núcleo, pero no dentro. La implicación genética conectada con el transporte al núcleo sugiere un nuevo mecanismo patológico que conduce a la distrofia muscular.

¿QUÉ HACEMOS NOSOTROS?

¡Hemos puesto otra vez en marcha la investigación sobre LGMD1F!

Nosotros, como enfermos de esta distrofia muscular, estamos ya colaborando con estos investigadores desde hace años, proporcionando muestras de sangre y todo lo necesario para que estos laboratorios puedan realizar su trabajo.

Para la continuación y el desarrollo de estos estudios es necesario un suministro continuo de financiación , dado el gran número de investigadores e instrumentación necesarios, puesto que estamos en frente a mecanismos genéticos completamente nuevos que abrirían las puertas a la comprensión de muchas enfermedades y podrian llevar a la creación de una nueva técnica de terapia génica.

Nuestra asociación tiene una función importante: además de promover la recaudación de fondos, se encarga de canalizar los fondos a los laboratorios de investigación y coordinar las líneas de investigación en marcha, evitando duplicidades en los estudios que llevarían a una inútil pérdida de tiempo y dinero. En concreto, además de poner en contacto entre ellos a los investigadores, facilitamos el intercambio de material de investigación como muestras de sangre, de manera que los distintos laboratorios puedan siempre confiar en que tienen la información más actualizada posible.

Estamos en contacto directo con muchos de los laboratorios que están llevando a cabo investigaciones sobre nosotros, para supervisar las inversiones y los progresos.

Nuestra asociación está constantemente buscando fondos y visibilidad con el fin de lograr el objetivo para el cual fue creada: tener la oportunidad de continuar los estudios de investigación con el fin de dar un futuro mejor a millones de personas.

El empujón para formar esta asociación nos lo ha dado ver que, gracias a la implicación de algunos médicos e investigadores, quienes a su vez han estimulado e involucrado otros laboratorios y médicos que hasta hace poco ni siquiera sabían de nuestra existencia, se están haciendo avances en el conocimiento de nuestra enfermedad y en una posible terapia futura. Pero debido a la escasez de fondos, dado el momento histórico que estamos viviendo, todo esto podría no lograrse.