Conquistando Escalones inyectará 27.000 € a la Universidad de Valencia para avanzar en las investigaciones

Desde la Asociación Conquistando Escalones seguimos trabajando junto al Laboratorio de Genómica Traslacional de la Universidad de Valencia, dirigido por Rubén Artero, a fin de encontrar tratamientos para la Distrofia Muscular de Cinturas 1F/D2 (LGMDD2).

Como os comentamos en esta nota, el trabajo de años de Águeda Blázquez, el cual pagábamos desde la asociación, además de frutos, dejó un gran legado. Y es que la predoctoral Alicia Novella Estellés trabajó codo con codo con ella y resto del equipo desde hace tiempo y continuó gracias a los fondos ya aportados para que no se pausara el proceso de investigación. Ahora, para que pueda continuar durante 2024, hemos acordado realizar un pago de 27.000 euros, de los cuales hemos ingresado ya 16.000 y el resto se transferirá entre los meses de junio y julio.

Por otra parte, gracias a la concesión de fondos del Ministerio de Ciencia que os contamos aquí, se pudo incorporar meses atrás un postdoctoral al laboratorio. Concretamente el Dr. Javier Poyatos, que llevaba ya años trabajando en nuestra investigación.

Además de comunicar los temas de contratación y pago para como siempre, ser transparentes en trasladar donde se destina todo lo que se recauda, os trasladamos de forma detallada como avanza la investigación en este laboratorio y los objetivos futuros.

Modelo murino (ratón) de LGMDD2

Respecto al modelo murino de LGMDD2, hasta el momento no se había conseguido observar en los ratones los signos clínicos que caracterizan a los pacientes. Recientemente, se ha podido observar signos de alteraciones musculares a nivel histológico (tejidos analizados por microscopio), pero, dada la importancia de un modelo en ratón de la enfermedad, en el laboratorio continúan buscando más fenotipos (síntomas visibles de la enfermedad) que nos permitan utilizar estos animales para los estudios pre-clínicos. Por un lado, están generando ratones que presentan la mutación en homocigosis (las dos copias de la mutación) para comprobar si la presencia de un alelo silvestre es la causa de la ausencia de fenotipo. Por otro lado, inicialmente se habían centrado en estudiar ratones que presentaban una edad más avanzada, no obstante, cabe la posibilidad de que los efectos de la proteína mutada se manifiesten en individuos de más temprana edad y que estos se enmascaren por las funciones de otras proteínas con el tiempo. Por tanto, se está estableciendo una línea temporal, recogiendo muestras de ratones desde una edad muy temprana hasta edades más avanzadas para poder estudiar el patrón de expresión de la proteína transportina 3 (TNPO3) mutada y sus efectos en el fenotipo del ratón. Así, una vez esté establecida la edad y genotipo (la información genética) óptimos a los que estudiar a los ratones, podrán testear en ellos diferentes aproximaciones terapéuticas como, por ejemplo, el compuesto candidato del reposicionamiento de fármacos.

Además, también se van a llevar a cabo aproximaciones de alto rendimiento como el estudio de la transcriptómica (estudio del ARN de las células) de los ratones, de modo que podamos compararla con el modelo celular de la enfermedad (que se estableció a partir de las muestras de un paciente de la enfermedad) y, así, comprobar si el patrón de expresión de proteínas es similar. Finalmente, puesto que se han descrito alteraciones en citoquinas en la sangre de los pacientes, se va a evaluar los niveles de estas en los ratones.

Estudio de mecanismos de patogénesis (cómo se origina y desarrolla la enfermedad)

Un aspecto clave para poder desarrollar terapias contra una enfermedad es entender cuál es la patogénesis de esta. Por ello, es importante no dejar de lado el estudio de los mecanismos patogénicos que llevan a la aparición de los fenotipos característicos de la patología. Por ello, se ha desarrollado en el laboratorio una serie de construcciones de ADN plasmídico (moléculas que se encuentran en las bacterias y otros organismos microscópicos) que contienen la transportina 3, silvestre o mutante, marcadas con diferentes etiquetas fluorescentes. El siguiente paso, es introducir estas construcciones en el modelo celular de la enfermedad para poder observar donde se localizan subcelularmente estas proteínas y cómo interaccionan entre ellas. Esta información va a permitir comprender mejor lo que está ocurriendo molecularmente en la enfermedad y, por tanto, buscar terapias que intenten rescatar estas alteraciones.

Desarrollo de terapias para LGMDD2

En cuanto a la búsqueda de posibles terapias para la enfermedad, la aproximación que se ha estado desarrollando en el laboratorio estos últimos años como se ha ido contando desde su inicio, consiste en el reposicionamiento de fármacos. Esto es debido a que esta es la manera en la que un posible tratamiento podría llegar a los pacientes de manera más inmediata. Paralelamente, se ha puesto en marcha el desarrollo de posibles terapias basadas en oligonucleótidos (secuencias cortas de ADN y ARN), las cuales actuarían de manera específica frente a la mutación de los pacientes. Así, se han generado varios diseños distintos que actualmente están testando en el modelo celular de la enfermedad. Las construcciones mencionadas en el apartado anterior serán de gran ayuda para entender los mecanismos de acción tanto del fármaco candidato a ser reposicionado como de las nuevas aproximaciones.

En resumen, desde el Laboratorio de Genómica Traslacional de la Universidad de Valencia los objetivos a corto plazo consisten en continuar con la búsqueda de fenotipo del modelo murino de la enfermedad, estudiar la localización subcelular de TNPO3 en el modelo celular mediante el uso de construcciones de ADN plasmídico que contienen la proteína, silvestre o mutada, marcadas con etiquetas fluorescentes y testar en el modelo celular diferentes terapias basadas en oligonucleótidos.

Y además de a nivel de laboratorio, se está trabajando a nivel burocrático para avanzar en los trámites para poder hacer el primer ensayo clínico en humanos del fármaco candidato más prometedor para un posible tratamiento de LGMDD2. Como ya os comentamos, esto tendría un coste aproximado de 100.000 € que habría que conseguir, sumado a todos los costes que ya tiene que soportar la asociación, por lo que no podemos parar de seguir recaudando y pidiendo vuestra ayuda.